Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2007, № 4

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 4'2007

РОЛЬ НЕЙТРОФИЛЬНОЙ ЭЛАСТАЗЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

А.В. Аверьянов

Приведены современные данные об эластазе нейтрофилов (ЭН) - ферменте, играющем ключевую роль в развитии хронической обструктивной болезни легких. Описаны продукция, биохимические свойства, генетические дефекты ЭН, роль в системе протеазы - антипротеазы и воспалении, взаимоотношения с факторами иммунорегуляции. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 4. С. 3-8.)

Ключевые слова: эластаза нейтрофилов, хроническая обструктивная болезнь легких.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - самостоятельная нозологическая форма, вхождение которой в терминологический арсенал российского врача происходит в последние 6-7 лет. ХОБЛ - заболевание, характеризующееся прогрессирующим нарастанием ограничения воздушного потока, которое (в отличие от бронхиальной астмы) не является полностью обратимым [1]. Этот процесс развивается вследствие патологического воспалительного ответа легких на продолжительные ингаляции патогенных частиц или газов (прежде всего, табакокурение). Новая ли это болезнь? Многие отечественные ученые считают, что произошла подмена понятий, и вместо диагноза "хронический обструктивный бронхит" рекомендуют ставить диагноз "ХОБЛ", распространенный на Западе. Действительно, в большинстве своем, это - те же самые больные. Однако, к сожалению, привычный для нашего уха термин "обструктивный бронхит" далеко не полностью отражает патологическую картину. Концепция ХОБЛ предполагает, что у больного помимо бронхита и бронхиолита одновременно развивается деструкция легочной паренхимы (эмфизема), и изменения легочных сосудов [36]. Таким образом, болезнь затрагивает все главные структуры легких, а не только бронхиальное дерево. В этом отношении термин "ХОБЛ" гораздо лучше соответствует происходящим патологическим процессам, хотя, отнюдь не меняет принципиальных подходов к диагностике и лечению. В патогенезе ХОБЛ выделяют три ведущих составляющих: хроническое воспаление, дисбаланс в системе протеолиз - антипротеолиз и оксидативный стресс. В качестве главных клеток воспаления выступают нейтрофилы, макрофаги и CD8+ -лимфоциты, повышенное количество которых находят в мокроте, бронхоальвеолярном лаваже и при гистологическом исследовании легочной ткани у больных ХОБЛ [14].

Как уже упоминалось, эмфизема является неотъемлемой частью патологических изменений при ХОБЛ, поэтому в данной работе мы рассматриваем эмфизему как морфологический синдром ХОБЛ. Более 40 лет одной из ведущих гипотез происхождения эмфиземы выступает теория "протеазно-антипротеазного дисбаланса", основу которой заложили в 1963 г. шведские исследователи С.В. Laurell и S. Eriksson, описавшие раннее и быстрое развитие эмфиземы у лиц с тяжелым дефицитом α1-антитрипсина (ААТ) [23]. Вскоре было показано, что инстилляция папаина (фермента с эластолитической активностью) в легкие приводит у животных к развитию эмфизематозных изменений [17]. Позднее были проведены эксперименты по искусственному индуцированию эмфиземы путем эндотрахеального введения панкреатической эластазы [29]. Эти работы стали экспериментальным подтверждением "эластазно-антиэластазной" теории происхождения эмфиземы, позднее трансформировавшейся в "протеазно-антипротеазную" гипотезу.

Как известно, физиологическая мишень ААТ - нейтрофильная эластаза (НЭ). НЭ относится к группе сериновых протеаз, включающей в себя также катепсин G и протеиназу 3. Все они являются продуктом нейтрофилов и содержат в своем активном центре аминокислоту серин, что дало название их семейству.

НЭ концентрируется в азурофильных цито-плазматических гранулах полиморфноядерных лейкоцитов. Синтез НЭ происходит на стадии роста гранулоцита, а в кровоток поступают клетки с уже готовыми ферментами. Наибольшее количество НЭ определяется в нейтрофилах (1-2 пикограмма), которым протеаза обязана своим именем; каждый из них содержит около 400 гранул, наполненных эластазой [25]. Незначительные концентрации определяются в моноцитах и Т-лимфоцитах. Таким образом, общее количество НЭ, готовой к реализации своего потенциала, в клетках циркулирующей крови весьма велико, что определяет значительную роль НЭ в тяжелых воспалительных реакциях, таких как сепсис и острый респираторный дистресс-синдром.

Ген, ответственный за синтез НЭ, расположен в периферийном локусе 19 хромосомы вместе с другими генами сериновых протеаз [56]. Мутации в гене НЭ приводят к развитию редкого заболевания - циклической нейтропении.

НЭ участвует в естественной деградации матриксных белков - эластина, коллагена, фибронектина, ламинина, протеогликанов. Кроме того, НЭ расщепляет многие растворимые протеины - иммуноглобулины, факторы коагуляции, компоненты комплемента и многие протеазные ингибиторы, в том числе ААТ.

Весьма важным представляется значение НЭ как регулятора воспаления, причем в разных ситуациях она может выступать и как провоспалительный, и как противовоспалительный агент (табл. 1). Извест-на литическая активность НЭ в отношении многих растворимых протеинов - в том числе цитокинов воспаления IL-1β, IL-2, IL-6, TNFα [3, 32]. Описана способность НЭ in vitro блокировать 1-й и 3-й рецепторы комплемента, что снижает миграцию Т-лимфоцитов и нейтрофилов в очаг воспаления, подавляет их адгезивные свойства [40]. НЭ расщепляет рецепторы липополисахаридов (ЛПС) CD14, что приводит к уменьшению экспрессии IL-8 и TNFα в ответ на стимуляцию ЛПС [24]. Как известно, ЛПС являются главными компонентами бактериальной стенки. Таким образом, НЭ снижает воспалительный ответ на внедрение микроорганизмов. Похожее действие НЭ описано в отношении фосфатидилсериновых рецепторов макрофагов, ответственных за удаление погибших в зоне воспаления клеток путем запуска фагоцитарных механизмов. В частности, такие эффекты наблюдаются у больных муковисцидозом и бронхоэктазами [52]. Таким образом, НЭ может выступать в качестве фактора торможения фагоцитоза. Блокирование нейтрофильной эластазой рецептора комплемента CR3 имеет еще одно противовоспалительное следствие - нарушение связывания с ним таких лигандов, как фибриноген и молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) [9]. Выступая в качестве их конкурента, НЭ препятствует адгезии нейтрофилов к поверхности эндотелия и миграции в ткани.

Противоположным описанным выше противовоспалительным эффектом НЭ является ее способность усиливать воспалительные реакции. Описано индуцирующее влияние НЭ на продукцию IL-6, IL-8, колониестимулирующего фактора [4]. Взаимодействуя с ААТ, НЭ фрагментирует ААТ на хемоаттрактанты, увеличивающие приток нейтрофилов к месту реакции [2]. Сериновые протеазы, прежде всего НЭ, вносят свой вклад и в деградацию сурфактантного протеина-А - кофактора местной противовоспалительной и антимикробной защиты [39].

НЭ выступает как активный компонент иммунитета, участвуя в расщеплении белковых компонентов бактериальной стенки. Синдром Чедиака-Хигаши, связанный с врожденным дефицитом сериновых протеаз, проявляется инфекционными поражениями различной локализации [53]. Извест-но, что НЭ принимает участие в защите против грамотрицательных микроорганизмов и не влияет на иммунный ответ против грамположительных бактерий [5]. Кроме того, НЭ разрушает эндотоксины энтеробактерий, уменьшая их патологический эффект [55]. А именно грамотрицательные бактерии являются главными инфекционными факторами обострения ХОБЛ и колонизируют дыхательные пути в период ремиссии.

Выделение эластазы из нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций: цитокинов (TNFα, IL-8), ЛПС, фрагментов бактериальной стенки [20, 34]. Инактивация НЭ осуществляется преимущественно α1-антитрипсином и частично α2-макроглобулином, а также менее изученными секреторным лейкоцитарным протеазным ингибитором, элафином и эглином С [41], относящимися к семейству серпинов (от serine protease inhibitor) (табл. 2).

Несмотря на значительные антипротеазные резервы (кроме случаев дефицита ААТ), имеющиеся в любом организме, существуют механизмы, помогающие нейтрофилам реализовать свой деструктивный потенциал.

Во-первых, нейтрофилы способны создавать вокруг себя так называемое "рабочее защищенное пространство", недоступное для ингибиторов [38].

Во-вторых, нейтрофилы выделяют оксиданты, окисляющие активный центр ААТ, делая его функционально неактивным [6].

В-третьих, связавшись с эластином экстрацеллюлярного матрикса, НЭ становится неуязвимой для серпинов [30].

Избыточная продукция НЭ либо невозможность ее адекватного ингибирования наблюдается при целом ряде заболеваний легких, из которых наиболее значимыми являются острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), ХОБЛ и муковисцидоз.

Наиболее изучена роль НЭ в развитии эмфиземы как результат расщепления эластина экстрацеллюлярного матрикса легочной паренхимы (ЭЦМ). Как известно, ЭЦМ состоит из длинных белковых цепей, представленных эластином, коллагеном, желатином и ламинином. Несмотря на то, что эластин составляет лишь 2,5% от сухого веса легочной ткани [47], его роль в поддержании тонуса и предотвращении экспираторного коллапса терминальных отделов нижних дыхательных путей является первостепенной [50]. Деструкция коллагена, обеспечивающего жесткость внутрилегочного каркаса, также имеет значение в развитии эмфиземы [46].

В процессе деградации эластина и коллагена в легких участвуют кроме сериновых также цистеиновые протеазы и матриксные металлопротеиназы (ММП). Помимо больных с тяжелым дефицитом ААТ, у которых избыток НЭ патогенетически очевиден, доказано, что у большинства курильщиков с нормальным уровнем ААТ теряется его антипротеазная активность. В основе инактивации ААТ лежит окисление метионина (положение 351 и 358) в активном центре молекулы ингибитора в результате хронического воздействия табачного дыма, содержащего оксиданты, а также избыточного образования пероксида водорода у больных ХОБЛ [48].

Помимо упоминавшихся ранее работ по экспериментальному развитию эмфиземы путем введения животным в дыхательные пути различных эластаз, участие НЭ в патогенезе этого процесса подтверждается иммуногистохимическими исследованиями, обнаружившими НЭ в эластических волокнах у больных эмфиземой [12].

Длительное курение приводит к миграции нейтрофилов и макрофагов в дыхательные пути, в том числе в межальвеолярные перегородки, причем количество клеток коррелирует со степенью выраженности эмфиземы [14]. В жидкости бронхоальвео-лярного лаважа у курильщиков обнаруживаются значительно большие концентрации НЭ, чем у некурящих [13]. В целом число воспалительных клеток у больных с тяжелой эмфиземой в 10 раз больше, чем в здоровых легких. Причем такая картина наблюдается даже у больных, прекративших курение [37]. Предполагается, что в данном случае роль хемоаттрактантов нейтрофилов и макрофагов берут на себя продукты деградации эластина и других компонентов ЭЦМ [43]. В результате формируется один из порочных кругов патогенеза эмфиземы, даже в отсутствие такого триггера, как табачный дым.

В деградацию альвеолярных стенок при эмфиземе помимо НЭ вовлечены и другие группы протеаз, прежде всего матриксные металлопротеиназы, являющиеся продуктом нейтрофилов (ММП-8, ММП-9) и макрофагов (ММП-1, 2, 3, 7, 9, 12). Однако, в отличие от сериновых протеаз, ММП выделяются в межклеточное пространство в неактивной форме. Для реализации своего литического потенциала данные протеазы должны быть активированы, и индуктором их активности выступает НЭ [42]. В свою очередь ММП подавляют активность ААТ, предоставляя НЭ большую свободу [44]. Таким образом, помимо прямого эластолитического эффекта, НЭ опосредованно влияет и на деструкцию других компонентов ЭЦМ: коллагена и желатина металлопротеиназами. Важным для понимания роли НЭ представляется ее действие в отношении эпителия и эндотелия. Ряд работ показали устойчивость эпителиальных клеток дыхательных путей к цитотоксическому действию НЭ [11, 21]. Иная картина наблюдалась в экспериментах с эндотелием. Эндотелиальные клетки мелких сосудов подвергались лизису как после дегрануляции нейтрофилов под воздействием стимуляции ЛПС, так и при изолированном контакте с НЭ. Этот эффект нивелировался в присутствии достаточного количества ААТ [45]. НЭ также может ухудшать межэндотелиальные связи, расщепляя поверхностные протеины [18]. Эндотелиальная травма в результате действия НЭ может объяснять редукцию капиллярного русла как патогенетический механизм легочной эмфиземы.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление