Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2007, № 2

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Номер 2'2007

ИНТЕГРАЦИЯ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ РЕГУЛЯЦИИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

М.И. Душкин, Е.Н. Кудинова, Я.Ш. Шварц

Обобщены данные последних 10 лет об участии ядерных гормональных рецепторов (ЯГР) в перекрестной регуляции генов воспаления и липидного обмена. Снижение экспрессии и функциональной активности ЯГР суперсемейств RAR, LXR, PPAR, FXR, митохондриальной 27-гидроксилазы, активация синтеза нестероидных продуктов мевалонатного пути в условиях острого воспалительного ответа обеспечивают прениляцию сигнальных белков, являются лимитирующим этапом синтеза провоспалительных цитокинов и специфического изменения липидного метаболизма. В условиях активации функциональной активности ЯГР реакция на воспалительный стимул изменяется. Кратко рассмотрены данные об участие ЯГР в развитии атеросклероза, диабета и хронического воспаления. ЯГР и их лиганды играют ключевую роль в регуляции синтеза цитокинов и изменении липидного обмена при воспалении. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 2. С. 18-25.)

Млекопитающие отвечают на различные инфекционные инвазии, травмы, аллергены специфическими изменениями липидного обмена, приводящими в конечном итоге к сохранению энергетически важных субстратов в условиях пищевого голода и энергетического дефицита. Поэтому метаболические и иммунные пути регуляции имеют общие точки пересечения. Многие гормоны, цитокины, сигнальные белки, транскрипционные факторы и биологически активные липиды могут функционировать как факторы, регулирующие энергетический и липидный обмен и одновременно иммунный ответ. Регуляция интегральных путей метаболизма и иммунного ответа находится под контролем суперсемейства ядерных Х-рецепторов, названных впоследствии ядерными гормональными рецепторами (ЯГР) [17, 29]. Все 48 известных в настоящее время ЯГР имеют сходную структуру, включающую сайты связывания с лигандом и участок посадки на промоторные или энхансерные участки ДНК. ЯГР являются лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, которые обеспечивают транскрипционную активность малых липофильных сигнальных молекул. Условно ЯГР делят на 3 группы: 1) ЯГР, связывающие стероидные гормоны (т. е. рецепторы к половым гормонам и глюкокортикоидам); 2) ЯГР, для которых найдены эндогенные лиганды: оксистеролы - для Х-рецептора печени (семейство LXR), жирные кислоты и их окисленные метаболиты - для рецепторов активации пролиферации пероксисом (семейство PPAR), фарнезил и желчные кислоты для фарнезилового Х-рецептора (FXR), ретиноиды - для ретиноидных Х-рецепторов (семейство RXR) и другие; 3) ЯГР, лиганды которых не обнаружены. Многие Х-рецепторы (LXR, PPAR и FXR) образуют гетеродимеры с RXR, и поэтому некоторые фармакологические соединения, связываясь с определенным Х-рецептором, проявляют признаки активации RXR. Данные о структуре и функциях ЯГР в приложении к определенным тканям и клеткам рассмотрены ранее [17, 29] и поэтому в данном обзоре не анализируются. Многие исследователи обратили внимание на возможное участие ЯГР в атерогенезе, снижении резистентности тканей к инсулину и развитии хронического воспаления, и эти данные будут коротко изложены далее.

В настоящем обзоре проанализированы современные данные о роли ЯГР в синхронной регуляции транспорта и обмена липидов одновременно с экспрессией генов, участвующих в развитии острого воспалительного ответа.

Роль ЯГР в регуляции системных изменений липидного обмена и иммунного ответа при остром воспалении

Острый воспалительный ответ вызывает специфические изменения липидного обмена в крови, печени, жировой ткани и других органах и клетках организма [40]. Изменения липидного обмена у многих, если не у всех видов млекопитающих при инфекционном и асептическом воспалении характеризуются ростом уровня триглицеридов (ТГ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) крови. Физиологический смысл роста ЛПОНП, вероятно, заключается в создании первого барьера защиты от бактериальной и вирусной инвазии. Это утверждение основано на способности ЛПОНП эффективно связывать и инак-тивировать бактерии и вирусы [8, 57]. Различные воспалительные стимулы, такие как бактериальные липополисахариды (ЛПС) и провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли α и β (TNFα, TNFβ), IL-1β, IL-6, интерферон α (IFN), лейкемия ингибирующий фактор (LIF), цилиарный нейротропный фактор (CNTF), ростовой фактор нервов (NGF), фактор активации тромбоцитов (PAF) и другие, - быстро (уже на 2-й час после введения) вызывают универсальную индукцию синтеза жирных кислот (ЖК) в печени и развитие у грызунов триглицеридемии, которая достигает максимума через 24 ч [40]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что снижение функ-циональной активности ЯГР RXR, PPAR, LXR и FXR при остром воспалении является необходимым условием реализации системных изменений липидного метаболизма и иммунных реакций при воспалении на транскрипционном уровне [17]. Показано, что введение ЛПС, TNF или IL-1 грызунам вызывает сходное снижение уровня белка и мРНК RXRα, RXRβ и RXRγ, PPARα и PPARγ, LXRα, FXR, PXR и конститутивного андростанового рецептора (CXR) в различных органах и тканях [12, 13, 42]. Снижение экспрессии генов ЯГР сопровождается редукцией связывания ЯГР c соответствующими регуляторными участками ДНК: PPARγ - с DR-1, LXRα - с DR-4 и FXR - с IR-1.

Изменения липидного обмена при воспалении тканеспецифичны. В жировой ткани при воспалении происходит активация липолиза и мобилизация ЖК, которые утилизируются и эстерифицируются в печени, а затем в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Некоторые механизмы активации липолиза реализуются на посттранскрипционном уровне за счет роста внутриклеточного цАМФ, фосфорилирования липазы и фосфопротеинов, модифицирующих поверхность липидных включений и повышающих доступность ТГ для гидролиза [64]. Другие включают повышение уровня мРНК белка-транспортера ЖК и снижение экспрессии гена ацетил-КоА-синтазы. Эти события напрямую связаны со снижением активности PPARγ и PPARα, которые регулируют экспрессию генов, вовлеченных в депонирование ТГ в жировой ткани, включая гены Р2 адипоцитов, липопротеинлипазы, транслоказы ЖК, транспортного белка ЖК и ацил-КоА-синтазы [58]. В печени и других тканях бактериальная инфекция или введение провоспалительных цитокинов вызывают резкое повышение синтеза и снижение окисления ЖК, что сопровождается ростом активности микросомальной, но спадом митохондриальной ацетил-КоА-синтазы [50]. В то же время воспалительные стимулы избирательно снижают экспрессию мембраносвязанных белков, транспортирующих поступающие из жировой ткани ЖК в митохондрии [50]. Другие механизмы включают снижение уровня мРНК и цитозольного белка, связывающего ЖК, который присутствует в печени, сердце и мускулах. В свою очередь, это способствует снижению доставки ЖК в митохондрии этих тканей. Интересно, что TNF не вызывает значительного повышения ключевых ферментов синтеза ТГ, что свидетельствует в пользу предположения об увеличении субстратного пула ЖК как основной причине усиления синтеза ТГ в печени при воспалении. Показано, что активация PPARγ и PPARα индуцирует экспрессию ключевых ферментов окисления ЖК [29]. Вероятно, резкое снижение активности этих ЯГР при сепсисе лежит в основе торможения окисления ЖК в митохондриях печени, вызванного снижением экспрессии генов карнитин-пальмитоил-трансферазы-1 и скорости лимитирующих ферментов окисления ЖК [9]. В клетках сердца и скелетной мускулатуры наблюдается снижение утилизации ЖК и их митохондриального окисления, что сопровождается усилением накопления и утилизациии глюкозы как основного энергетического субстрата. Снижение уровня ЖК в этих тканях частично объясняется снижением уровня мРНК белков транспорта и связыванием ЖК и ацетил-КоА-синтазы при дей-ствии IL-1 и TNF [40]. В крови при введении животным ЛПС и цитокинов наблюдается повышенный уровень ЛПОНП и низкий уровень апопротеина Е (апоЕ) в богатых ТГ липопротеинах, вызванный снижением уровня мРНК апоЕ в тканях [34]. В то же время известно, что у мышей с дефицитом FXR развивается триглицеридемия [59], а лиганды FXR стимулируют экспрессию гена апоЕ, который участ-вует в утилизации ЛПОНП. Поэтому снижение уровня апоЕ и повышение концентрации ТГ в крови при воспалении может быть следствием снижения активности FXR.

Холестериновый обмен при воспалении также претерпевает драматические изменения. Универсальной реакцией на введение ЛПС и провоспалительных цитокинов является повышение синтеза холестерина (ХС) в печени [26]. Повышение происходит в результате увеличения скорости транскрипции, экспрессии мРНК, синтеза белковой массы и активности ключевого фермента синтеза ХС гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [26]. Резкий рост активности ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, связан со снижением функции LXR, которые негативно регулируют экспрессию гена этого фермента [28]. Более того, обнаружено, что введение ЛПС животным сопровождается не только снижением функциональной активности LXR в печени, но также снижением активности и экспрессии гена митохондриальной 27-гидроксилазы, которая осуществляет синтез эндогенного агониста LXR 27-гидрокси-ХС [51]. Интересно, что экспрессия ГМГ-КоА-редуктазы под действием ЛПС происходит независимо от присутствия ХС в диете или базального уровня активности фермента. Повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы не в полной мере отражается на росте уровня ХС в крови, т. к. одновременно ЛПС вызывает снижение экспрессии мРНК сквален-синтазы [52], осуществляющей циклизацию изопреноидов. Физиологический смысл повышения ГМГ-КоА-редуктазы и ингибирования сквален-синтазы заключается в создании условий для увеличения внутриклеточного пула нестероидных продуктов мевалонатного пути, таких как фарнезил и геранилгеранил, предшественников синтеза ретиноидов, долихолов, убихинона. Известно, что долихолы необходимы для гликозилирования белков, синтез которых растет в результате острого воспалительного ответа. Фарнезил и геранилгеранил используются в реакциях пренилирования ядерных ламинов, малых G-белков и протеинкиназ, что обеспечивает их интеграцию в мембраны и проявление функциональной активности [63]. В условиях передачи воспалительного сигнала активация NF-κB происходит через малые G белки (Ras-Rho), которые должны быть предварительно пренилированы. Исходя из этих представлений, противовоспалительное действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы статинов объясняется ингибированием пренилирования малых G-белков [23]. Острое воспаление вызывает также характерные изменения, направленные на снижение катаболизма ХС и его экскреции в печени за счет снижения экспрессии мРНК и активности ключевых ферментов синтеза желчных кислот CYP7A1, CYP27A1 и CYP7B1 [51]. Вирусные и бактериальные инфекции ассоциируются с печеночным холестазом, который является следствием снижения транспорта и выведения желчи.

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья


Начата подписка на 2016 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление