Научно-практический журнал
[О компании] Издательство 'Цитокины и воспаление' - Журнал 'Цитокины и Воспаление'

197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12,
Институт экспериментальной медицины РАМН
Тел.: (812) 543 52 14, +7 921 984 11 30, +7 921 909 55 49
Факс: (812) 543 52 14
E-mail:
Web: www.cytokines.ru


  


2016 год
1 номер 2 номер
3 номер 4 номер

О Журнале

Текущий год
Архив

Рубрики
Подписка

NEW Книжная полка
NEW Стол заказов

Карта сайта
Правила для авторов

Поиск

Контакты
Наши партнеры:

Русский языкEnglish language
Карта сайта Написать письмо, наши координаты

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Журнал 'Цитокины и воспаление', 2007, № 2

Подписаться на 2018 год

Заказать этот номер

Заказать эту статью в PDF

Обзоры

Номер 2'2007

ЦИТОКИНОВАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ: СТРЕМИТЕЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ И НЕИЗБЕЖНЫЕ ВОПРОСЫ

Н.М. Бережная

Обзор посвящен рассмотрению роли цитокинов (преимущественно, идентифицированных в последнее время) в развитии различной патологии человека (атопические аллергические заболевания, злокачественные новообразования, патология кожи). На основании анализа имеющихся данных литературы обосновывается точка зрения, согласно которой цитокиновая регуляция при различной патологии имеет большие компенсаторные возможности, и определение ограниченного числа цитокинов не дает истинного представления об этой регуляции, поэтому интерпретация результатов определения цитокинов в клинике исключает категоричность суждений. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 2. С. 26-34.)

Ключевые слова: цитокиновая регуляция, аллергия, рак, патология кожи, IL-19, IL-20, IL-21, IL-24, IL-26, IL-17, IL-17F, IL-17C, IL-28A, IL-28B, IL-29, IL-31, IL-32.

Иммунология ушедшего столетия, как известно, была богата новыми основополагающими фактами, благодаря которым она стала одной из центральных медико-биологических наук современности. К числу фактов, которые были положены в основу развития одной из важнейших областей иммунологии - учения о медиаторах иммунитета - относится и комплекс данных, появившихся еще в 60-х годах прошлого столетия и сформировавшихся в настоящее время в учение о цитокинах.

Огромное количество имеющихся и постоянно пополняющихся данных, новые и подчас неожиданные факты, не прекращающий увеличиваться перечень различных цитокинов, идентификация их рецепторов и соответствующих генов, описание каскада молекулярных основ лиганд-рецепторных взаимодействий - далеко не полный перечень фактов, которые иллюстрируют масштабность этого направления исследований.

Параллельно с развитием фундаментальных исследований, практически с такой же стремительностью началось и использование определения цитокинов в клинике при самой разнообразной патологии, и сейчас практически невозможно назвать патологию, которая не была бы предметом изучения цитокинов.

Определение цитокинов в клинике преследует различные цели: оценку тяжести течения процесса, эффективности терапии, прогнозирование и др. К сожалению, предпринимаются и попытки использования определения цитокинов для диагностики, что, по вполне понятным причинам, в настоящее время пока не обосновано.

Нередкая однозначность, а иногда и категоричность трактовок определения цитокинов при различной патологии вызывает определенную настороженность, которая обусловлена следующими объективными фактами: 1) продолжается идентификация все новых цитокинов и генов, которые их кодируют; 2) биологические эффекты многих цитокинов, в частности интерлейкинов, имеют высокую степень идентичности; 3) многие цитокины способны взаимодействовать с рецепторными структурами одних и тех же рецепторных комплексов.

Идентичность биологических эффектов многих цитокинов создает достаточно широкие возможности для компенсации недостаточности или дефицита одних медиаторов другими, и именно это обстоятельство объясняет нередкое отсутствие корреляции между содержанием тех или иных цитокинов и клиническими особенностями течения патологического процесса. В равной степени это относится и к возможному отсутствию корреляции между уровнями цитокинов и эффективностью терапии. Становится все более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные цитокины может не отражать истинного состояния цитокиновой регуляции, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определение цитокинов ограничено лишь несколькими из них.

Проблема изучения роли цитокинов все усложняется, учитывая, что общее количество идентифицированных цитокинов превышает 300, а число интерлейкинов достигло 32. Тем не менее, становится особенно привлекательным обязательно находить связь между характером течения той или иной патологии и уровнем продукции цитокинов на основании определения одного-двух, а в лучшем случае лишь нескольких из них.

В настоящее время идентифицировано 32 интерлейкина и информация о первых восемнадцати достаточно полно представлена в литературе. Значительно меньше, особенно при патологии, изучены такие интерлейкины как IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 с субсемейством IL-28A, IL-28B, IL-29 (семейство IL-10), IL-21 (семейство IL-2), IL-23, IL-27, (семейство IL-12), а также IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-25 (семейство IL-17). Идентифицированы также IL-31 и IL-32, которые пока еще не включены в состав какого-либо из известных семейств. Перечисленные интерлейкины отличаются не только разнообразием биологических эффектов, но и способностью взаимодействовать с различными рецепторами. Табл. 1 дает общее представление о недавно идентифицированных интерлейкинах, многие из которых наряду с весьма сходными биологическими эффектами, что отчетливо проявляется в интерлейкинах семейства IL-10, способны оказывать различное действие. В сложившейся ситуации исследователи неизбежно сталкиваются с рядом сложностей. Эти сложности, прежде всего, обусловлены практической невозможностью исследования всех уже извест-ных цитокинов. Поэтому лишь максимальная корректность позволяет подойти к объективной оценке истинного состояния цитокиновой регуляции. Примерами сложности интерпретации изучения цитокиновой регуляции могут быть практически все патологические процессы и некоторые из них представлены ниже.

Атопические аллергические заболевания

Весь большой опыт изучения цитокинов при атопических аллергических заболеваниях, которые, как правило, относятся к IgE-зависимым процессам, свидетельствует о том, что одним из основных патогенетических механизмов этой патологии является нарушение регуляции синтеза IgE на уровне продукции IL-4, что было положено в основу концепции о дисбалансе продукции цитокинов Th1- и Th2-лимфоцитами в патогенезе аллергии. Наряду с этим в настоящее время стало известно, что вновь идентифицированные цитокины также способны активно влиять на формирование и течение аллергических заболеваний. К таким интерлейкинам прежде всего относятся члены семейства IL-10 - IL-19, IL-20, IL-21, IL-24, IL-26; семейства IL-17 - IL-17, IL-17F, IL-17C; субсемейства - IL-28A, IL-28B, IL-29 [9, 19, 30, 34, 37], источниками продукции которых являются не только лимфоциты, но и другие клетки системы иммунитета. Указанные цитокины способны регулировать синтез IgE при помощи как прямых, так и опосредованных механизмов с возможностью негативной и позитивной регуляции, о чем свидетельствует табл. 2. Прямое влияние проявляется преимущественно в увеличении продукции цитокинов Th2-лимфоцитами, увеличении экспрессии генов IL-4, IL-5, IL-13, усилении активности В-лимфоцитов [19, 23, 39]. Опосредованное - усилением распознавания аллергенов антиген-распознающими клетками и повышением продукции INFγ, который также является важным регулятором синтеза IgE [1].

В качестве примеров можно привести следующие факты. Существенный интерес с позиций участия в патогенезе аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, представляет IL-19 (член семейства IL-10). Участие этого интерлейкина в патогенезе астмы аргументируется рядом фактов: 1) уровень IL-19 в сыворотке крови больных при этой патологии в два раза превышает таковой у здоровых лиц; 2) повышение уровня IL-19 часто сочетается с высоким уровнем IL-4 и IL-13 как у больных людей, так и у мышей с экс-периментальной моделью бронхиальной астмы; 3) IL-19 усиливает продукцию IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13 активированными Т-лимфоцитами [30].

В соответствии с характером биологических эффектов в патогенезе атопических аллергических заболеваний существенную роль может играть и IL-21 - провоспалительный цитокин, рецепторы к которому экспрессируют Т-, В-лимфоциты и естест-венные киллеры. Этот интерлейкин избирательно регулирует синтез IgG1 и IgG3 В-лимфоцитами человека, кооперирует с IL-4 в регуляции синтеза иммуноглобулинов других изотипов и может выступать как компонент регуляции созревания и дифференцировки В-лимфоцитов [37, 39]. Важные доказательства участия IL-21 в развитии аллергических заболеваний и регуляции синтеза IgE были получены в опытах на мышах, дефицитных по рецептору IL-21. У таких мышей снижение экспрессии рецепторов IL-21 сочеталось с нормальным развитием лимфоцитов, высоким уровнем продукции IgE, но низким IgG1; развитие дисиммуноглобулинемии свидетельствовало в пользу синергического действия этих интерлейкинов (IL-21 и IL-4) [37]. Весьма существенно, что IL-21, являясь представителем семейства IL-2, как и другие члены этого семейства (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15), может взаимодействовать с общей для них рецепторной субъединицей, что расширяет спектр его влияний [2].

Особый и вполне оправданный интерес в плане понимания патогенеза атопических аллергических заболеваний представляет IL-25 (IL-17E), который относится к семейству IL-17 и благодаря своим биологическим свойствам с полным основанием может рассматриваться как кандидат на роль основного медиатора аллергии немедленного типа. Такая оценка этого интерлейкина связана с его способностью усиливать экспрессию генов IL-4, IL-5, IL-13, увеличивать синтез IgE и IgG1 и количество эозинофилов в крови и ткани легкого, повышать гиперреактивность дыхательных путей и др. [11, 19, 23]. Как выяснилось, источниками IL-25 являются также альвеолярные макрофаги и тучные клетки; продукция IL-25 альвеолярными макрофагами сочетается с усилением синтеза IL-13 [22]. Продукция IL-25 тучными клетками свидетельствует в пользу того, что эти клетки могут усиливать секрецию цитокинов Th2-лимфоцитами [20]. В настоящее время активно изучаются молекулярные механизмы действия IL-25 [55].

Наряду с непосредственным участием IL-25 в развитии повреждений легкого этот цитокин может опосредованно влиять на продукцию IgE путем усиления презентации аллергена антиген-презентирующими клетками, экспрессирующими соответ-ствующие рецепторы [13].

Еще два члена семейства IL-17 - IL-17A и IL-17F, которые также обладают провоспалительными свойствами, могут включаться в воспалительные процессы легких путем привлечения нейтрофилов. Кроме этого, указанные цитокины способны индуцировать продукцию цитокинов Th2-лимфоцитами и вызывать развитие эозинофилии [23, 29].

Вновь идентифицированные интерлейкины могут принимать участие в развитии не только атопической бронхиальной астмы, но и атопического дерматита. Такой выраженной способностью обладает IL-31, экспрессия мРНК которого наблюдалась в клетках кожи мышей с атопическим дерматитом и была значительно выше, чем у мышей без патологии [49].

Активно пополняется и перечень известных провоспалительных цитокинов, которые способны принимать участие в развитии воспаления различного генеза. В этом плане представляют интерес IL-21, IL-24, IL-32. Следует обратить внимание, что провоспалительное действие этих цитокинов может осуществляться с участием различных механизмов [3, 24, 38]. Например, провоспалительное действие IL-21 не связано с привлечением нейтрофилов [38].

Из этих, а также других данных следует, что цитокиновая регуляция при атопических аллергических заболеваниях не ограничивается IL-4 и IL-13, и ее полноценными участниками являются и другие цитокины, определение которых еще не вошло в клиническую практику.

Онкологические заболевания

Читайте статью целиком
в печатной версии журнала
!

Содержание | Следующая статья | Предыдущая статья

Подпишитесь на журнал "Цитокины и Воспаление" он-лайн!


Начата подписка на 2018 год!

Обновление на книжной полке: компакт-диск Цитокины и воспаление, 2008 год.

© 2002-2017 Цитокины и Воспаление